Brothers segir söguna af tveim bræðrum, Sam (Tobey Maguire) og Tommy Cahill (Jake Gyllenhall). Sam er góður eiginmaður og faðir, hann er giftur framhaldsskóla ástinni sinni, Grace (Natalie Portman), og saman eiga þau tvær dætur, Isabelle og Maggie (Bailee Madison, Taylor Grace Geare). Sam er hermaður og það styttist í brottförina í fjórðu ferð hans til Afghanistan. Tommy kemur úr fangelsi stuttu fyrir brottförina, eftir að hafa afplánað dóm fyrir vopnað rán. Sam fer til Afghanistan og hverfur í þyrluslysi. Það fellur í hlut Tommy að sjá um Grace eftir að Sam hverfur og saman takast þau á við sorgina eftir að hafa misst ástvin. En ekki eru öll kurl komin til grafar.