Stríðið á milli hunda og katta heldur áfram í glænýrri fjölskyldumynd (í þetta sinn í þrívídd) nema nú þurfa dýrin að leggja deilur sínar til hliðar og snúa bökum saman gegn sameiginlegum óvin. Óvinurinn er köttur að nafni Kitty Galore (Bette Midler), sem hefur snúist gegn liðsmönnum sínum og ætlar að ná heimsyfirráðum. Cats & Dogs 2 inniheldur fjölbreytt hlaðborð af leikurum sem lána raddir sínar, þar á meðal James Marsden, Neill Patrick Harris, Nick Nolte, Michael Clarke Duncan og Christina Applegate.